碳离子治疗头颈部腺样囊性癌疗效观察并文献复习

碳离子治疗头颈部腺样囊性癌疗效观察并文献复习

李小军¹，柴鸿钰¹，王艳¹

¹重离子放疗病区，甘肃省武威肿瘤医院，甘肃武威，733000，中国

【摘要】 目的 通过5例头颈部腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）碳离子治疗病例报道及文献复习，分析探讨碳离子治疗头颈部ACC的优势。材料与方法 回顾性报道我中心2020-2021年间5例头颈部腺样囊性癌患者接受碳离子放射治疗的病例资料，治疗方法和设备，模拟定位过程、靶区勾画、随访计划、疗效和不良反应。靶区处方剂量为64.0-68.0Gy[相对生物学有效性，Relative Biological Effectiveness (RBE)] (RBE=3.0)/16-17Fx。结果 5例患者均完成了碳离子治疗，目前平均随访期15.8个月(13.0-20.0个月)，随访至12个月时，1例达到完全缓解（complete response, CR），4例达到部分缓解（partial response, PR），1例因治疗后6月出现肺部转移评价为疾病进展（progressive disease, PD）。12个月总体生存率（overall survival, OS）为100%，局部控制率（local control, LC）为100%，无进展生存率（progression free survival, PFS）为80%。1例(病例4)发生了2级急性口腔黏膜反应，观察到1例放疗晚期不良反应，表现为1级口干，所有患者均未发生3级或3级以上毒性反应。结论 碳离子放射治疗对于不可手术切除、术后残留及复发的头颈部腺样囊性癌，具有良好的生存率和局控率，且毒副反应可耐受。

【关键词】头颈部，腺样囊性癌，碳离子治疗，疗效，不良反应

Efficacy observation and literature review of carbon ion radiotherapy for adenoid cystic carcinoma of head and neck

Li Xiaojun¹, Chai Hongyu^1*, Zhang Yanshan¹, Zhou Junnian², Hu Tingchao¹, Ma Shuping¹, Zhang Tiane¹, Wang Yan¹, Wang Jian¹

¹Heavy ion radiotherapy department, ²Head and neck surgery department, Wuwei Cancer hospital of Gansu province, Wuwei Gansu 733000, China.

[Abstract] Objective To analyze and discuss the advantages of carbon ion radiotherapy in the treatment of head and neck adenoid cystic carcinoma (ACC) through 5 cases report and literature review of the head and neck ACC treated with carbon ion radiotherapy. Materials and methods Retrospectively report the case data, treatment methods and equipment, simulation positioning process, target delineation, follow-up plan, efficacy and adverse reactions of 5 patients with the head and neck adenoid cystic carcinoma who received carbon ion radiotherapy in our center from 2020 to 2021.The prescribed dose to the target area is 64.0-68.0Gy[Relative Biological Effectiveness (RBE)] (RBE=3.0)/16-17Fx. Results All 5 patients had completed carbon ion radiotherapy. The average follow-up period was 15.8 months (13.0-20.0 months). At 12 months of follow-up, 1 patient achieved complete response (CR), and 4 patients achieved partial response(partial response, PR), 1 patient was evaluated as progressive disease (PD) due to pulmonary metastasis after treatment for 6 months. The 12-month overall survival (OS) was 100%, the local control (LC) was 100%, and the progression free survival (PFS) was 80%. Grade 2 acute oral mucosal reaction occurred in 1 case (case 4), and 1 late adverse reaction to radiotherapy was observed, manifesting as grade 1 dry mouth, and no toxic reaction of grade 3 or above occurred in all patients. Conclusion Carbon ion radiotherapy has good survival rate and local control rate for unresectable, postoperative residual and recurrent ACC of the head and neck, and the toxic and side effects are tolerable.

[Key words] head and neck, adenoid cystic carcinoma, carbon ion therapy, efficacy, adverse reactions

腺样囊性癌(ACC)因其病理形态表现为上皮团块中的玻璃样物质，似“圆柱状”，又称圆柱瘤(cylindroma)或圆柱瘤型腺癌(adeno-carcinoma of cylindroma type)。由Billmth于1859年首次提出，是临床上较少见的恶性肿瘤类型。有报道称ACC年发病率在3.0～4.4例每百万人，该病以头颈部发病率最高，约占头颈部恶性肿瘤的1%^[1]，好发于小涎腺、舌下腺、腮腺、颌下腺等，在涎腺恶性肿瘤中占24%^[2]；也可能发生在鼻咽部、口底、支气管、咽旁间隙等，但发病率较低^[3]。男女发病率无较大差异，较多见的年龄是40～60岁^[4]。由于发病位置隐蔽，侵袭性强，头颈部ACC因与口、鼻、眼及颅底毗邻，可引起周围多器官病损。肿瘤浸润性极强，与周围组织无界限，肉眼观察正常的组织，在显微镜下常见瘤细胞浸润，有时甚至是跳跃性的。ACC是一种进展较为缓慢的恶性肿瘤，容易出现神经侵犯和血管侵入造成血行性转移^[5]，这些临床特性使得该病就诊时常已是晚期，故容易漏诊、误诊，治愈率较低，且治疗后远期疗效不佳。手术是头颈部ACC的主要治疗方法，在足够的安全范围内进行完全切除通常是不可行的，手术治疗的10年LC仅为60%，在切缘阳性的患者中甚至低于30%^[6-7]。部分肿瘤由于侵犯亚临床结构较多，位于多个功能区，常无法手术切除或根治性手术损毁大，仅可行姑息性减瘤手术，术后易复发。因此根治性放射治疗成为了ACC多学科管理的重要组成部分，ACC属辐射抗拒性肿瘤，研究发现放疗剂量增加与局部控制率成正相关，但常规光子放疗剂量的增加往往受到周围危及器官的耐受剂量限制^[8]。一项研究表明，光子放疗后ACC的5年总生存率仅为37.3%，ACC对常规光子放射治疗具有抵抗特性^[9]，因此需要一种更有效的治疗方法在提高ACC的局部控制率和总生存率的同时更好的保护病灶周围的正常器官。我中心碳离子治疗系统于2020年3月正式进入临床应用，本文目的是报道我中心使用碳离子治疗的5例头颈部ACC的近期临床结果，包括局部控制率、总生存率、无进展生存率和相关毒副反应。

1资料与方法

1.1一般资料  

选取观察2020年3月至2021年6月在我中心接受碳离子治疗的5例经病理学证实的头颈部ACC患者。治疗前均进行头颈部增强核磁/增强CT、PET-CT等诊断性检查。患者平均年龄57.2岁(35-77岁)。原发部位为上颌窦2例，鼻腔1例，腮腺1例，鼻窦1例；其中II期为1例，III期为1例，IVA期2例，IVB期1例。病例1为术后复发，病例2-3为术后残留，病例4-5为不可手术切除。ECOG一般状态评分为0-1分。

表1   患者一般资料

Table 1 General patient information

1.2治疗方法和设备

所有患者在治疗前均完成头颈部增强核磁、PET-CT、头颈部增强CT等相关检查，经我中心多学科会诊后制定个体化碳离子治疗方案。CT定位设备为飞利浦 Brilliance CT Big Bore大孔径CT，武威碳离子医用加速器HIMM由中国科学院兰州近代物理研究所研发，配置放射治疗计划系统ci-Plan由近物所自主研发，适用于高能碳离子束放射治疗计划设计。

1.2.1模拟定位方法

采用仰卧位，张口含口塞，将舌体压于口塞下，减少舌体受照面积和通过张口减少受照口腔粘膜受照面积。根据患者具体情况个体化选择头枕，将头颈部根据病灶部位调整角度，进行热塑膜固定。在完成模具制作后进行定位CT扫描，扫描范围为颅顶至气管分叉层面，扫描要求1mm薄层CT，隔日进行定位MRI扫描，要求带模具及口塞进行薄层1 mm MRI扫描。扫描结束后将定位CT及MRI融合后参照头颈部碳离子靶区勾画原则进行靶区勾画，常规使用MRI来识别肿瘤，必要时参照PET-CT。总靶体积(GTV)疗效判定最大径测定基于MRI增强。

1.2.2靶区勾画方法

原发肿瘤体积（GTV）包括增强MRI和（或）PET/CT检查所显示的肿瘤病灶，包括咽后淋巴结。GTVnd为颈部转移淋巴结，勾画为增强MRI和（或）PET/CT检查所显示的颈部转移淋巴结。计划靶体积PTVboost被定义为GTV和GTVnd基础上各个方向外扩5mm。临床靶体积（CTV）包括GTV+3～5 mm及基于手术及组织病理报告与MRI或增强CT图像所提示并根据肿瘤生物学行为所确定的亚临床病灶范围，腺样囊性癌易沿神经侵犯，故应包括肿瘤所处部位神经及其通路，直至颅底或颅内。常规不进行淋巴结引流区预防性照射，对已有颈部淋巴结转移的患者，需行该区域淋巴结引流区域的预防性照射。计划靶体积PTV被定义为CTV基础上各个方向外扩3 mm，同时考虑了器官运动和摆位误差。采用分段给量方式，使用ci-Plan计算碳离子被动束均匀扫描照射的剂量分布，第一程计划PTV-Boost：8-12Gy(RBE)/2-3Fx，第二程PTV: 54Gy(RBE)/14Fx。5例患者的肿瘤处方剂量为64.0～68Gy(RBE)/16～17Fx。碳离子剂量用Gy(RBE)表示，定义为物理剂量乘以碳离子RBE，均为相对生物学有效性（relative biological effectiveness，RBE) 为3.0时的剂量。碳离子危及器官限量参考离子治疗全身各危及器官剂量限制^[10]，脑干D_max＜45Gy(RBE)，D₁≤38.5 Gy(RBE)；晶体D₁＜6Gy(RBE)；视通路D₂₀＜30 Gy(RBE)；脊髓D_max＜30Gy(RBE)，D₁≤31.5Gy(RBE)；腮腺D_mean＜21Gy(RBE)（双侧），D_mean＜18Gy(RBE)（单侧）。

1.3随访计划  

碳离子放疗完成后3个月进行疗效评估，检查项目包括相关部位的MRI、CT、实验室检验等，治疗后18个月内每3个月复查一次CT或MRI，18个月至3年每半年随访一次，治疗后4-5年每年随访一次，每年进行一次PET-CT检查。从碳离子放射治疗第1天开始计算总生存期和无进展生存期。根据临床症状和体征、检验检查结果，参照常见不良事件评价标准5.0版（Common terminology criteria for adverse events version 5.0，CTCAE v5.0 )和EORTC/RTOG放射损伤分级标准评价5年随访期间内急性和晚期不良反应，根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版对肿瘤疗效进行评价。

2 结果

5例患者均完成了碳离子治疗，目前平均随访期15.8个月(13.0-20.0个月)，随访至12个月时，1例达到CR，3例达到PR，1例上颌窦ACC患者治疗前已有双侧颈部II区淋巴结转移，在治疗后6月出现肺部转移疾病进展，疗效评价为PD，目前存活。分析疾病进展原因为碳离子治疗前已出现颈部淋巴结转移，建议碳离子治疗结束后规律进行全身静脉化疗，但患者并未按时执行。12个月OS为100%，LC为100%，PFS为80%。图1显示了1例诊断为腮腺腺样囊性癌碳离子治疗剂量分布图；图2为碳离子治疗前、治疗后及治疗后5月影像学资料疗效对比，治疗后5月疗效达CR；图3为体表肿瘤大小变化对比。

图1 病例1碳离子治疗剂量分布图

Fig.2 The image of the dose distribution of carbon ion radiotherapy of Case 1.

注：SD.稳定；部分缓解；PR.部分缓解；CR.完全缓解；

图3 碳离子治疗前后CT图像  A. 治疗前；B. 治疗后SD； C.治疗后1月PR；D.治疗后5月CR

Figure 2  CT images before and after CIRT  A. Before treatment; B. SD after treatment; C. PR after 1 month after treatment  D. CR after 5 months after treatment

注：PR.部分缓解；CR.完全缓解；

图3 碳离子治疗前后肿瘤大小变化图 A.治疗前；B.治疗10次；C.治疗后1月PR；D.治疗后5月CR

Fig.3 Images of tumor size change before and after carbon ion radiotherapy  A. before treatment  B. 10 fraction after treatment  C. PR after 1 month after treatment  D. CR after 5 months after treatment

所有观察到的急性和晚期放疗不良反应列于表2。所有患者未发生3级或3级以上放疗相关的不良反应。急性反应多出现在治疗中和治疗后2周之内，表现为放射性皮炎、鼻腔口腔粘膜炎。1例(病例4)发生了2级口腔黏膜反应，表现为中度疼痛伴溃疡，需要进食流质。放疗晚期不良反应，观察到1例口干，出现在放疗结束3个月以后，表现为口干，味觉减退，唾液粘稠，分泌减少。

表2   放疗急性和晚期不良反应

Table 2 Acute and late adverse reactions to radiotherapy

3讨论

头颈部ACC的典型特征是不可预测、缓慢的病程，解剖关系复杂，容易局部复发^[11]。手术治疗时需要广泛的局部切除，由于需要保留重要器官，无法获得足够的切缘，且ACC容易侵犯血管神经、出现弥漫性浸润，对于切除缘较近和无法手术的患者，需术后放疗或根治性放疗。对于ACC患者放射治疗方式来说，光子治疗仍占据主导地位，但ACC光子治疗后容易局部复发，主要原因通常包括肿瘤靶区照射范围不足、肿瘤内存在放射不敏感的细胞群或肿瘤处于导致放射不敏感的环境(如乏氧)等。再程放射治疗是局部复发ACC患者的最为有效的根治手段，但对于再程光子不敏感的肿瘤患者，疗效仍不满意，2年LC不及50％，5年LC低于40％^[12]。近年来，随着医疗设备的进步，质子和碳离子等一些新型的放疗技术运用到临床。相对于X射线来说，由于质子束和碳离子束具有更好的物理剂量学优势，尤其是碳离子这种高线性能量传递(LET)射线，对常规光子治疗不敏感的肿瘤具有更高的相对生物学效应(relative biological effectiveness，RBE)^[13]，能提高对肿瘤的杀伤力。碳离子束可以能量沉积成布拉格峰，将剂量集中在目标组织内，在杀死靶区肿瘤细胞的同时，尽可能地保护周围和辐射通道上的正常组织以减少损伤。因碳离子具有对癌细胞杀伤效果好、疗程短、无痛苦、副作用较低等优势，特别适合于不宜手术、对常规射线不敏感、常规射线治疗后复发的部分实体肿瘤的治疗。因此，碳离子被国际上公认为是21世纪最理想的肿瘤放射治疗设备。目前碳离子放疗已在临床上应用于治疗对辐射抗拒的颅底、头颈部、脊柱等骨和软组织肿瘤，胰腺癌、胶质瘤等难治性肿瘤，其疗效确切^[14]。

日本NIRS早期完成一项I、Ⅱ期临床研究^[15]，碳离子治疗69例头颈部ACC，处方剂量为57.6～64.0Gy（RBE）(单次分割剂量3.6～4.0Gy（RBE）/d，4次／周)，靶区仅包括肿瘤病灶外放安全边界(即未给予任何预防性照射)，5年OS、LC分别为68％、73％，未见急性4级毒性，其中10%病例发生了3级粘膜炎，10%发生3级皮肤反应。Koto^[16]等报道18例局部晚期舌根ACC碳离子治疗结果，总剂量为57.6～64.0Gy（RBE）(16次4周完成)，治疗后5年LC、OS率分别为92％、72％。一项回顾性研究分析了122例碳离子放射治疗的头颈部ACC患者，其中2年OS和PFS率为94%和68%^[17]。Morimoto K等报道了2003年至2009年在兵库县粒子医疗中心接受质子或碳离子放射治疗的57例不可切除的原发性ACC患者，3年OS为80%^[18]。此外，一项研究显示在2002年至2008年期间，80例患者单独接受了质子或碳离子放射治疗，5年OS为63%，LC为75%^[19]。2004年海德堡大学报告了21例接受光子联合碳离子放射治疗ACC患者，3年LC为62%，无3级以上毒副反应^[20]。上述研究结果与我中心治疗的5例头颈部ACC随访结果相一致，头颈部ACC接受碳离子治疗后具有更好的局部控制率，急性毒性反应和晚期毒性反应发生率均较低，且提高了局部控制率和总生存率，毒副反应较低。对于像ACC这样的惰性肿瘤，可能对碳离子放射治疗有更高的反应性。

在日本NIRS，Hayashi等报道了2007年至2016年期间17例复发性ACC患者再次接受碳离子治疗的临床结果，研究显示了对ACC复发后碳离子再程放疗的可行性。所有患者的2年LC为40.5%，PFS为29.4%。其中，37.5%的患者出现3级晚期毒性反应，1例出现5级中枢神经系统坏死^[21]。根据该研究提示碳离子治疗复发的头颈部ACC，局部控制率及无进展生存期较初治时明显下降，且毒副反应明显加重，但仍可作为一种挽救性治疗手段。

除了头颈部，也有起自气管和乳腺腺体的ACC的病例报道。气管腺样囊性癌（tracheal adenoid cystic carcinoma,TACC）是起源于气管粘液腺的低度恶性肿瘤,占呼吸系统恶性肿瘤总数的0.04%-0.2%。上海质子重离子医院2021年总结了18例TACC碳离子治疗的数据，中位随访时间20.7个月，总有效率为88.2%，5例在术后12.2-41.0个月出现肺转移，1例在碳离子治疗后31.9个月出现局部复发。2年OS、LC和PFS的比率分别为100%、100%和61.4%。除1例发生4级气管狭窄，支架植入后气管狭窄缓解外，其他2-3级毒性反应均未观察到^[22]。乳腺腺样囊性癌属于乳腺小腺管状病变，在临床非常罕见，占所有乳腺癌的0.1%；虽然位于其他部位的ACC对于放疗效果佳，但乳腺ACC术后是否进行相关放疗也没有一个明确的共识。但各项研究表明，乳腺ACC预后好，5年、10年及15年OS率分别为98%、95%及91%，淋巴结转移率＜8%，远处转移率＜20%，远处转移最常见器官为肺，其次为肝脏、肾脏、骨^[23]。

虽然我中心病例的观察期不够，临床病例尚在积累中，但在过去的文献报告中，对于ACC的各项治疗方法中，碳离子放疗取得了较好的局控率和总生存期。ACC碳离子放射治疗疗效好是与碳离子辐射和光子辐射生物相互作用的差异有关。与光子辐射相比，高线性能量传递(LET)辐射的特点是碳离子疗效较好的原因，细胞周期的灵敏度变化小，亚致死或潜在致命细胞损伤的修复较少或没有修复^[24-25]。

综上所述，碳离子放射治疗是一种疗效好、毒副反应低的治疗方法，适用于不可切除和术后残留、放疗抵抗或复发的头颈部腺样囊性癌患者。我中心报道的5例头颈部ACC的碳离子治疗病例，均取得了较高的总生存率和局部控制率，且未发生3级或以上毒性反应。大量文献复习研究结果表明，碳离子治疗可作为ACC的主要治疗方法之一。

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