头颈部肿瘤重离子放疗常见不良反应及处理
头颈部肿瘤重离子放疗常见不良反应及处理
王新兰1 胡廷朝1 张耀玲1 张天娥1
1作者单位： 甘肃武威肿瘤医院放疗五科 甘肃武威 733000
通信作者：王新兰 Email:956915435@qq.com
摘要：放疗是头颈部肿瘤常用的治疗方法，但是，头颈部肿瘤解剖比较切毗邻重要器官，常规的放疗带来的损伤主要是剂量限制性因素。近年来，重离子因为其比较高的生物学效应和Bragg峰的物理学特性，在头颈部肿瘤治疗中显示出独特优势，成为取代光子放疗最理想的射线。然而，尽管重离子放疗在提高治疗效果方面表现出色，但其引发的不良反应也不容忽视。本文将综述重离子放疗在头颈部肿瘤中的不良反应及其处理方法，以期为临床应用提供参考。
关键词：头颈部肿瘤；重离子放疗；不良反应；处理方法
一、引言
头颈部肿瘤常见的恶性肿瘤之一，我国男性发病率占第6位，约占全身恶性肿瘤的10%，包括鼻咽癌、口咽癌、硬腭癌、喉癌、副鼻窦癌、以及各种口腔癌等[1]。对于头颈部肿瘤，放疗是一种非常重要的治疗手段，有部分肿瘤可以通过放疗治愈，比如鼻咽癌等，放疗通常与化疗联用作为保留器官功能的根治性方法，或作为术后辅助治疗[2]。但由于放射线在治疗肿瘤的同时，对周围正常组织会产生影响，出现相应的不良反应，比较常见的不良反应表现有：口干、放射性口腔黏膜炎、放射性皮炎、味觉改变、腮腺肿胀、批发等。这些不良反应与照射的部位、剂量的大小、照射范围以及是否联合同期化疗有密切关系。
重离子放疗利用高能粒子束对肿瘤细胞进行精确照射，通过直接破坏DNA结构和间接诱导细胞凋亡来杀灭癌细胞。重离子放疗能够更好地保护重要器官功能，降低并发症风险。这些特点使得重离子放疗成为头颈部肿瘤治疗的有效手段之一。在头颈部区域，Cion RT 主要用于治疗局部晚期放射抵抗性肿瘤，如腺样囊性癌、腺癌和粘膜恶性黑色素瘤[3]。
日本国立放射科学研究所(NIRS)自1997年-2006年用碳离子治疗了236例头颈部肿瘤；放疗剂量为（57.6-64.0）GyE（16次，4周）；３级、４级急性不良反应＜10％，未出现３级及以上远期不良反应[4]。国内研究者高晶等[5]观察了质子、碳 离子放疗头颈部腺样囊性癌的不良反应和近期疗效，认为质子、碳离子治疗头颈部腺样囊性癌安全、有效；孔琳等[6]比较了碳离子和Ｘ射线调强放疗复发性局部晚期鼻咽癌的不良反应及近期疗效，结果显示碳离子组的近期不良反应发生率低于Ｘ射线组，两组近期疗效类似。
下面对头颈部肿瘤碳离子放疗的不良反应一一介绍。
目前，国际上主要采用放射损伤分级标准(RTOG/EORTC)、不良反应事件评价标准(CTCAE)，评估病人的急性与远期不良反应[7][8]。
二、常见放射性不良反应及处理方法
1.口腔黏膜炎
放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是头颈部肿瘤放疗最常见的并发症，约有80%以上的会出现RIOM，一般射线累积到15Gy（RBE）时开始出现，如果总放疗剂量超过30Gy（RBE）时，放射性口腔黏膜炎的发生率接近100%[9]。RIOM 可在放疗结束时达到高峰，并在放疗后持续 2-4 周，并在放疗后的数周内恢复，具体取决于病变的严重程度以及是否联合了化疗和靶向治疗[10]。
放射性口腔黏膜炎场表现为口腔黏膜充血、糜烂、溃疡等，因级别的不同会出现疼痛、吞咽进食困难、语言障碍等这种，常伴有营养恶化和感染风险，严重时需要鼻饲饮食。所以为确保放疗疗程的顺利进行，需要对放射性口腔粘膜炎进行管理。具体管理措施如下：
0~1级口腔黏膜炎：注意保持口腔卫生，多饮水保持黏膜湿润，使用表皮生长因子喷喉，减轻黏膜反应，口服维生素B2，可延缓损伤加重，也可于放疗期间使用氨磷汀静脉滴注减少治疗反应。
2级黏膜炎：可见口腔内充血，发红，并伴有疼痛，给与利多卡因口腔凝胶或喷雾，并给与生长因子或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）：可用于促进口腔黏膜的愈合。
可适当联合止痛药包括利多卡因漱口水、加巴喷丁和阿片类镇痛药等，并注意营养摄入。
3~4级黏膜炎：继续给粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、利多卡因漱口水等，可能疼痛明显，给与双氯芬酸喷雾，也可给与羟考酮缓释片等止痛治疗，如果合并感染，根据咽拭子结果使用抗生素联合激素，并加强营养支持治疗等,注意短期局部使用糖皮质激素能减轻水肿，抑制炎症反应。
另外，还需仔细检测患者的口腔、口咽和咽喉部的黏膜情况，因为部分患者可能表现为真菌感染而引起明显的疼痛。对于出现黏膜真菌感染的患者需要立即使用口服抗真菌药物治疗，如制霉菌素或氟康唑等。
2.放射性皮炎
放射性皮炎（radioactive dermatitis,RD）是肿瘤患者在放疗时由于放射线的作用所产生的特殊皮肤反应之一[11]，是肿瘤放射治疗（以下简称放疗）最常 见的并发症，在接受放疗的肿瘤患者中，95%的患者 发生不同程度的放射性皮炎[12]，约 49%的头颈部放疗患者治疗期间会出现Ⅲ、Ⅳ级放射性皮炎[13]，20%～25%的患者会发生严重的湿性反应和溃疡[14]。
根据皮炎发生的时间可分为急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎。急性放射性皮炎可发生在照射后的几天或几个月内，慢性放射性皮炎则是指放射线照射后数月至数年出现的皮肤损伤。由于放射性皮炎为最常见的并发症，故在临床工作中，对此并发症的管理极为重要。首先从预防方面着手，关于预防，包括非药物预防手段和药物预防手段。
1.非药物预防手段
1.1健康宣教 加强健康宣教，包括心理疏导、皮肤护理和饮食指导等。在放疗期间和放疗结束后的一定时间内，需要尽量减少辐照区域内的皮肤刺激、摩擦及过度日晒，避免穿着高领、紧身衣物，推荐低领上衣，尽量保持照射区皮肤裸露、清洁及干燥。
1.2 低水平激光 低水平激光疗法是一种诱导伤口愈合的光疗法[15]。但目前其用于预防放射性皮炎的相关临床研究证据较少，不推荐作为常 规预防手段.
2．药物预防手段
2.1 外用糖皮质激素 多项随机研究及荟萃分析的证据显示，在放疗期间和放疗结束后数周定期使用外用糖皮质激素可降低重度皮炎的发生率，预防重度放射性皮炎及减少不适和瘙痒[16]。
2.2重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子（granulocyte-macro phage colony stimulating factor, GM-CSF）可刺激巨噬细胞生成创面愈合相关因子，诱导黏膜上皮细胞的迁移和增 殖，使角质细胞进入再生状态，活化成纤维细胞促进肉芽组织形成，从而促进黏膜愈合[17].
2.3 银离子敷料／乳膏 银离子具有抗炎和增强屏障作用[18]，研究显示它对减少放疗诱导的皮肤毒性也有一定效果。
2.4 三乙醇胺 我国经开展了一系列研究，纳入上百例放疗的患者，预防性 使用三乙醇胺乳膏，结果显示其对放射性皮炎有较好 的预防效果[19]。基于我国的经验与证据，推荐预防性使用三乙醇胺乳膏。
3.急性放射性皮炎 在放射治疗过程中，每周至少应对患者进行１次探视，每次探视时需注意观察患者的皮肤反应。放射性皮炎的管理是以皮肤损伤的严重程度为指导，其治疗取决于皮肤损伤的严重程度。
１级放射性皮炎 RTOG和NCI-CTCAE评定的１级放射性皮炎表现为轻微红斑和干性脱皮。一般皮肤护理措施包括清洁和使用亲水性（水包油型）润 肤剂保湿。除了这些措施外，建议患者可使用外用皮 质类固醇(1-2次/d)，并 在 放 疗 后 继 续 使 用２周。
２和３级放射性皮炎 ２和３级放射性皮炎表现为累及皮褶（２级）或其他皮肤部位（３级）的湿性脱皮，治疗包括预防继发皮肤感染及在皮肤脱皮部位使用敷料[20]。合并感染时应采用外用和（或）全身性抗 生素进行细菌感染的标准治疗。
４级放射性皮炎 ４级放射性皮炎罕见。出现全层皮肤坏死和溃疡的患者应视个人情况处理，此时可能需要中止放疗，并由包括创伤科医生、放射肿瘤科医生、皮肤科医生与护理人员的多学科团队提供综合治疗[21]。
4.慢性放射性皮炎
4.1药物治疗 慢性放射性皮炎药物治疗相关报道较少，一些小型随机试验显示，联用己酮可可碱与维生素E＞3年可能有助于治疗皮下放射性纤维化[22]，但是最佳治疗剂量和持续时间以及维生素E的作用暂不确定，尚不明确是否应进行不限期治疗以维持效果[23]。
4.2非药物治疗 非药物治疗包括主动和被动的活动度训练，这可能有助于改善活动度和减少挛缩。现已对高压氧作为放射性纤维化的治疗进行了评估，但尚无充分证据显示其有效[24]。有少数研究发现激光可治愈放射性毛细血管扩张和色素沉着过度[25]。
3.放射性唾液腺损伤
肿瘤患者接受头颈部放疗时，颌下腺、腮腺等腺体受到放射线照射后导致上皮细胞唾液分泌减少，可能引起放射性口腔干燥症[26]。唾液在上消化道的多种功能中发挥重要作用，包括味觉，食物团的形成，促进咀嚼、吞咽和说话，以及润滑口咽和上食管黏膜[27]。放射性口腔干燥症不仅造成患者不适，还可能导致龋齿等并发症，影响食物摄取从而导致营养不良。因此，对放射性口腔干燥症高危或确诊患者，进行全程营养管理可能改善其营养状况和生活质量。针对放射性口腔干燥症的营养管理以对症处理手段为主，通过改善口干症状来降低对于营养摄入的影响。
放疗前早期识别可能发生口腔干燥症的患者并宣教、放疗中及时给予有效的干预措施、放疗后进行长期随访并予以对应处理[28]。
目前尚无针对口腔干燥症的有效药物，目前临床干预以对症处理为主，主要处理措施包括：避免摄入蔗糖、碳酸饮料、果汁和含添加剂的饮品；定期啜饮水；避免使用可能加重干燥的药物；使用加湿器等。
促进唾液分泌的药物可能缓解口腔干燥症导致的不适症状，如M胆碱能受体激动剂毛果芸香碱和西维美林[29]。
4.味觉障碍
味觉障碍是指头颈部肿瘤患者在放疗中和放疗后出现的味觉改变。味觉障碍可在口腔黏膜炎发生前就出现，而且也往往早于口腔干燥症的发生。头颈部肿瘤放疗和化疗可能直接改变嗅觉和味觉。放疗可引起神经上皮损伤，化疗和靶向治疗也可能导致味觉障碍或味觉减弱和黏膜敏感性[30]。超过75%的接受放射治疗的头颈部肿瘤患者会出现味觉障碍。放疗后的味觉恢复是可变的。在某些情况下，治疗后 2-6 个月内会注意到改善，但在某些情况下，变化可能会无限期地持续。
Dorr E等[31]近期进行的一项前瞻性研究发现94%的患者会在放疗后第11天开始出现一级味觉障碍，而33%的患者在开始治疗后24d出现二级味觉障碍。味觉障碍可能导致患者食欲下降或饮食习惯改变，从而造成营养风险。该并发症的营养管理以预防味觉障碍发生为主，在放疗计划设计和实施的过程中尽可能保护味觉相关正常器官。有研究指出，味觉障碍的严重程度与口腔和舌头的辐射剂量有关，同时患者的严重味觉障碍的严重程度与口腔和舌头的辐射剂量之间成正比[32]。近年来，随着质子重离子放疗的应用，周围正常组织的照射剂量明显减少。调强质子放疗技术（intensity-modulated proton therapy，IMPT）与调强光子放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）相比，患者食欲和味觉减退明显减轻[33]。除放疗计划设计与放疗技术改进外，针对口腔的保护也获得一定效果。使用软木塞等口腔填充物可使舌头、唾液腺等正常组织所接受的放疗剂量降低，从而能够减轻口腔黏膜炎及味觉减退等不良的发生[34]。口腔护理也可以有效预防放射性味觉减退的发生，近期相关研究显示，使用氯己定、碳酸氢钠、口腔冲洗等措施可以有效预防或改善患者的味觉障碍[35]。
管理包括饮食咨询，并指导食物选择、食物准备和调味（如果耐受，增加香料，增加鲜味食物和鲜味调味），以及避免不愉快的食物。硫酸锌补充剂已在临床研究中进行了治疗测试，但结果不一致。
5.放射性龋齿
放射性龋齿是指由于放疗而引起的蛀牙或牙齿脱落。患者在放疗后患龋齿的风险增加主要是由于唾液分泌不足[36]。
放疗引起的口腔干燥症是主要的影响因素之一。由于唾液腺受到照射，唾液的成分发生变化并变黏稠，pH值从7.0降到5.0,从而导致唾液的缓冲能力降低引起龋齿。癌症幸存者患龋齿的风险已被证明与腮腺的放疗剂量相关，预计保留腮腺方案将降低龋齿的风险。另外，口腔菌群的变化亦容易产生龋齿。而且，放疗对牙釉质具有直接的破坏作用，在照射剂量＜30Gy时就可观察到这些作用，在照射剂量>60Gy时更为明显剧[37]。
建议每 6 个月通过牙科随访及早发现龋齿，以保持口腔健康。可能需要更频繁的随访，具体取决于唾液分泌不足的持续性以及牙齿脱矿、龋齿和牙周状态的存在/进展。 饮食和口腔卫生咨询是头颈部放疗前、放疗中和放疗后患者管理的关键部分。
6.放射性骨坏死
放射性骨坏死是放疗引起的骨骼缺血性坏死，是与软组织坏死相关的骨骼缺血性坏死的结果，但不存在肿瘤。通常发生在放疗后前3年内，以下颌骨发生率最高，通常持续3个月或更长时间，并缓慢恶化且不能自愈。
放射性骨坏死一旦出现可能导致生活质量的显著损失，尤其是在晚期[38]。故上述并发症的管理尤其重要，主要从以下方面着手：
首先还是重在预防。通过适当的预防措施可以显著降低放射性骨坏死的发生率。进行放疗前需要由有经验的牙科医师进行口腔处理，并尽可能在牙齿拔除14天后开始进行放疗。
患者在放疗期间亦应注意口腔卫生，包括使用软毛牙刷、氟化物牙膏以及避免引起龋齿的食物。可以每天使用唾液替代品或含盐和小苏打的漱口液。另外，建议患者在放疗结束后于牙科定期就诊，密切随访口腔情况。
制定放疗计划过程中优化放疗剂量和分割方案，以减少对颌骨的损伤。使用先进的图像引导放疗技术，提高放疗的精确性，减少正常组织的照射。放疗期间和放疗后一段时间内预防性使用抗生素，以减少感染风险。必要时可使用抗氧化剂，如氨磷汀，以减少放疗对正常组织的损伤。
其次若一旦出现上述并发症治疗可包括以下方面：（1）保守治疗：保持骨坏死局部清洁，定期进行冲洗和清洁病灶区域，以减少感染；及时给予抗生素控制感染和止痛药缓解疼痛；也可行高压氧治疗：通过增加坏死组织局部组织氧合能力，促进伤口愈合。（2）手术治疗：如清创术：清除坏死组织和感染源，促进愈合；对于骨质缺损较大的患者，可考虑进行骨重建手术。（3）介入治疗：血管化骨移植：通过血管化骨移植促进骨组织再生。超选择性动脉栓塞：对于难以控制的出血，可考虑进行超选择性动脉栓塞[39]。
7.吞咽困难
放疗引起的吞咽困难是一种显著影响患者生命质量的不良反应[40]。这种不良反应与咽缩肌的照射剂量过高有关，引起进食时吞咽困难，长期进展可引起营养不良[41]。吞咽障碍并发症管理依赖多学科团队的协作，对吞咽困难患者进行多维度的系统管理，包括营养不良风险评估、营养治疗、护理、康复训练及健康教育[42]。
目前有多种干预措施能够不同程度地促进吞咽功能恢复，包括口腔感觉训练、口腔运动训练、气道保护、低频电刺激疗法、表面肌电生物反馈训练、食管扩张术、针刺治疗等[43]。此外，包括食物调整、吞咽姿势的调整、进食工具的调整、环境改造等代偿方案也有利于改善吞咽障碍[44]。对于经康复治疗无效或代偿无效的严重吞咽障碍，可以采取外科手术治疗。此外，神经肌肉电刺激和中医针灸也具有一定作用。
吞咽障碍患者的营养支持需依据主客观评估指标及功能状况选择经口进食、经鼻胃管喂食或间歇性经口管喂[45]。胃食管反流严重者可经鼻肠管喂食、经皮内镜胃造瘘术给予胃空肠喂养，或行全肠道外营养。对于病情平稳的吞咽障碍患者，推荐25~35kcal/（kg·d）的热量供给；对于重症、病情不稳的患者，可适当减少热量至标准热量的80%左右[46]。对于管饲患者，普通食物经加水稀释成流质食物后能量密度较低，往往达不到目标量，建议使用专用的肠内营养素提高能量密度[47]。
8.张口困难
张口困难是头颈部肿瘤患者接受放疗后最常见的晚期并发症之一。张口困难可能造成患者进食困难，从而减少营养摄入[48]。因此，张口困难的管理的重难点在于缓解张口受限程度，降低进食难度。目前张口困难缺乏特异性治疗手段，干预措施以功能训练为主[49]。运动治疗是牙关紧闭的主要干预方法，单独使用或与其他方式结合使用均能取得较好的效果。运动治疗能促进颞下颌关节的转动及滑动功能，防止关节僵硬，同时促进局部血液循环，缓解咀嚼肌张力，预防肌肉萎缩，有效改善局部和整体功能。
主动下颌运动练习是运动治疗中较为简单易行的操作方法之一，包括以下几个步骤：患者反复张口、闭口；缓慢地向左移动下颌，随后向右移动；患者将下颌向下伸、前伸、回到原来的位置[50]。手法治疗也能够有效改善张口困难，晚期患者、多线肿瘤治疗患者、治疗后5年以上的患者也能从手法治疗中受益，动态颌骨张开装置作为多模式治疗的一部分，可有效改善与头颈癌及其治疗相关的张口困难[51]。全身麻醉下强迫张口可以改善牙关紧闭，但效果往往是短暂的，并且可能并发牙槽骨折和邻近软组织破裂[52]。
预防发生严重的、不可逆的挛缩早期干预很重要。虽然证据有限，但早期进行颌部锻炼、被动运动装置和夹板可能有一定帮助。一项随机对照试验表明，对放疗后的鼻咽癌患者进行3个月的康复训练能有效改善张口困难[53]。对22例放疗联合康复训练的头颈癌患者进行10年以上的随访显示，患者牙关紧闭的状况在6~10年间适度恶化，术后总体生活质量良好。
9.内分泌功能障碍
部分头颈部肿瘤患者由于放疗时下丘脑、垂体或甲状腺的照射剂量和体积过高，会出现相应的内分泌功能障碍。治疗后需要定期检测相关激素水平变化, 并予以相应的处理。
10.喉水肿
下咽癌和喉癌患者放疗后容易出现喉部水肿。目前通常使用保守治疗的方式，包括减少发音、使用抗生素治疗放疗引起的溃疡以及使用类固醇激素来减轻水肿。
但是，放疗结束后持续超过3个月的喉部水肿需要注意肿瘤残存或者复发的可能，必要时需行手术治疗。
11.臂丛神经损伤
放射性臂丛神经损伤的早期症状通常包括颈部、肩部和前臂外侧边缘的麻木、感觉过敏或疼痛[54]。拇指和食指也可能受累，但小指相对较少。放射性臂丛神经损伤的后期症状是无力和肌萎缩，通常涉及肩部外展和手臂屈肌。
臂丛神经损伤的相关高危因素包括：总剂量较大（神经丛>50 Gy，脑神经>60 Gy），放射治疗体积包括大量神经纤维，或不均匀高剂量分布。至于放射性神经损伤的治疗，免疫治疗可能是迄今为止的首选。神经性疼痛的一线治疗包括三环抗抑郁药（例如阿米替林）、抗癫痫药（例如卡马西平、普瑞巴林）和阿片类药物。尽管维生素 B 组和神经营养疗法（例如神经节苷脂）可能会改善周围神经损伤或疾病患者的总体预后，但没有大量证据表明放射性臂丛神经损伤有益[55]。在大多数情况下，手术干预对于治疗放射性臂丛神经损伤是不必要的，因为神经丛周围放射诱发的纤维化相对罕见。但是，手术探查也可以使神经从纤维化组织中释放出来。当放射性臂丛神经损伤发展为严重神经损伤和神经血管受累时，可考虑采用大网膜成形术或肩胛周围截肢术作为一种积极的治疗方法[56]。
12.颞叶坏死
颞叶坏死是头颈部肿瘤放疗后严重的晚期并发症，在局部进展期鼻咽癌患者中发生率较高[57]，常见的症状包括头痛、头晕、性格改变、近期记忆受损、 精神错乱、癫痫发作和颅内压升高[58]。对于出现颞叶坏死的患者，需要注意区分是肿瘤复发还是放射损伤。
无症状颞叶坏死患者可能被建议“观望”，而干预措施 主要用于具有典型症状或体征的患者，包括皮质类固醇、抗凝剂、高压氧和手术等 [59]。
13.其他不良反应
除上述不良反应外，头颈部肿瘤放疗亦可能对角膜、泪腺、晶状体、视网膜和视神经造成不良影响。放疗诱发的白内障可以通过手术治疗来改善。可使用润滑剂和局部抗生素滴眼来改善角膜炎和干眼症[60]。
三、结论
虽然重离子放疗在控制头颈部恶性肿瘤方面展现出巨大潜力，但其伴随而来的副作用仍需引起重视。通过科学合理地制定个性化治疗方案以及实施有效的支持性照护措施，能够显著降低患者的不适感并提升整体疗效。未来还需要进一步研究探索更优化的治疗模式和技术手段，以期达到更好的治疗效果。
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