碳离子治疗二次术后放疗后复发小腿黏液样脂肪肉瘤1例

碳离子治疗二次术后放疗后复发小腿黏液样脂肪肉瘤1例

李小军¹,张雁山¹,叶延程¹,陈东基¹,李 莎²,潘 鑫¹

¹Heavy lon Radiotherapy Department, Wuwei Tumor Hospital of Gansu Province ,Gansu Wuwei 733000 ,China; ²Depariment of Radiotherapy , the 940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese People's Liberation Army, Gansu Lanzhou 730000, China.

                                                                                                                                                                  Modem 0ncology 2022, 30(02):0314 -0318

【关键词】碳离子放射治疗；碳离子治疗系统；软组织肉瘤；疗效

【中图分类号】R738.6     【文献标识码】B      D0I: 10.3969 /j.issn.1672 -4992.2022.02.029

【文章编号】1672-4992-(2022)02-0314-05

软组织肉瘤的发病率为1.28～1.72/10万人，50%~60%发生在四肢，其中脂肪肉瘤占软组织肉瘤的25%~30%。黏液样脂肪肉瘤是第二常见的脂肪肉瘤亚型，占所有脂肪肉瘤的25%～50%^[1]。在2015年版《中国软组织肉瘤诊疗专家共识》中，对局部复发的软组织肉瘤进行二次手术切除为1类专家推荐共识，建议手术范围为切除复发肿瘤和瘢痕组织，及其周围＞5cm正常组织，对于经术前抗肿瘤治疗仍无法手术切除或手术可能严重影响肢体功能、对多次手术损毁较大、放射治疗为首选者，可采用高LET射线的质子和重粒子照射^[2]。重离子通常指原子序数Z＞2的带电离子，在临床治疗中，所使用的重离子束通常指的是碳离子束；重离子放疗的先进性体现在放射物理学及生物学效应两方面，在放射物理学方面重离子的剂量主要沉积在射程末端(布拉格峰)，能显著减少正常组织的受量，从而减少正常组织的放射毒副反应。在放射生物学方面，碳离子的相对生物学效应较高，所致的DNA损伤为双键断裂，难以修复。软组织肉瘤属于常规X射线抗拒肿瘤，治疗疗效差，日本国立放射线医学综合研究所开展的碳离子治疗软组织肉瘤的临床试验结果显示，碳离子治疗软组织肉瘤的5年局控率达69%~79%，3年生存率达47%～68%，5年生存率达36%~52%[3-5]，疗效显著。我国是世界上第四个开展重离子治疗肿瘤和实验研究的国家，中国科学院近代物理研究所自主研发的首台国产碳离子治疗装置(HIMM)安装于甘肃省武威肿瘤医院重离子中心，于2018年11月06日至2019年05月23日开展了验证其安全性和有效性的临床试验，试验中纳入1例经二次术后放疗后复发的右小腿黏液样脂肪肉瘤患者，治疗后取得良好疗效，现报道如下。

1 病例资料

患者女性，55岁，以"右小腿黏液样脂肪肉瘤二次术后放疗后2年余"为主诉入院。患者因"右小腿肿物"于2014年11月17日行右小腿巨大肿物切除术，术后病检示：(右小腿)送检肿瘤组织呈分叶状结构，肿瘤大小9.6cm×4cm×5cm，肿瘤细胞由一致性椭圆形及短梭形原始间叶细胞和印戒样脂肪母细胞混合构成，间质呈黏液样，其间薄壁毛细血管呈分支状，并可见黏液湖形成，局灶肿瘤细胞呈圆形，片状排列(<10%)，病变为黏液样脂肉瘤。IHC：S-100(-)、Ki-67(2%～5%+)。2016年03月30日复查右下肢MRI示：右侧小腿脂肪肉瘤术后改变，右侧肌间隙内多发结节影，考虑复发，遂于2016年04月07日全麻下行右小腿脂肪肉瘤术后复发病灶切除、射频消融术。术后病理示：黏液性脂肪肉瘤。于2016年05月行术后放疗，前程给予DT50.4Gy/28f，后程缩野推量DT10Gy/5f。2018年11月01日复查PET-CT(图1A)示：右小腿黏液性脂肪肉瘤术后，术区结构紊乱，PET见轻度小片状放射性摄取增高，大小约15mm×13mm×19mm，考虑恶性肿瘤复发灶。右下肢核磁(图1B)示：右侧胫腓骨中段间隙内见结节状等T1稍长T2信号影，大小约4.2cm×2cm，其内信号欠均匀，周围可见少许条片状渗出信号，结合病史多考虑脂肪肉瘤术后复发。临床诊断为：右小腿黏液样脂肪肉瘤术后放疗后复发pT2bN0M0G3Ⅲ期rpT1bN0M0G3Ⅱa期。ECOG评分：1分。本研究符合我院临床试验伦理委员会所制定的伦理学标准，伦审号为2018-伦理审查-11。本例患者有完整的临床资料以及取得患者的知情同意。

图 1    患者 2018 年 11 月 01  日复查检查结果

A: PET－CT 检查结果; B: 右下肢 MRI 检查结果。

经过全面检查和评估，患者于2018年11月入组"验证碳离子治疗系统安全性和有效性"临床试验，接受碳离子放疗。定位方式：仰卧位，体部、双下肢行腹板配合真空垫塑形固定，患肢抬高于健肢，入射野靶区范围内无真空垫阻挡，皮肤画多条标记线。靶区勾画(图2)：参照2次术前MRI、PET-CT影像确定瘤床及高危区，GTV勾画为CT、MRI可见的术后复发及残留病灶，CTV在GTV基础上轴向外扩1cm，其余方向外扩5mm，在靠近胫腓骨骨皮质3mm外范围适当收回，PTV在CTV基础上外扩3mm，危及器官勾画包括胫骨和腓骨。采用2D均匀扫描技术放疗，碳离子束能量为260MeV/u，Bragg峰位展宽80mm，治疗时加置HPDE100mm补偿器优化射线分布，采用左右对穿野照射病灶，总剂量为64Gy(RBE)/16f，4.0Gy(RBE)/f，5次/周。分析体积直方图(dose volume histogram, DVH)提示：64.05Gy(RBE)等剂量曲线包绕95%GTV，57.13Gy(RBE)等剂量曲线包绕95%CTV，49.62Gy(RBE)等剂量曲线包绕95%PTV。胫骨Dmean=27.34Gy(RBE)，腓骨Dmean=44.27Gy(RBE)。每次行碳离子放疗前，进行位置配准，首先按照体表标记线进行摆位，而后在重离子放疗配准系统iGPS下，由主管医生现场根据骨性标志进行调整，该定位方式稳定、重复性较好。治疗后定期随访复查，并根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准及CTCAE5.0评价疗效及不良事件，根据RTOG急性放射损伤分级标准评估放射性损伤。

图 2  患者靶区勾画及治疗计划

患者碳离子治疗后30天内照射野皮肤出现轻度红斑及干性脱皮，按照RTOG急性放射损伤分级评为Ⅰ级放射性皮肤损伤，按照CTCAE 5.0评价为放射性皮肤炎Ⅰ级，治疗后30、60、90天皮肤反应变化见图3。未观察到其它治疗相关不良反应。根据右下肢增强MRI影像检查结果评价疗效，具体结果见表1及图4，肿瘤病灶最大径随着随访时间的延长逐渐减小，治疗结束后60天，靶病灶的直径总和相比于基线期缩小47.6%，缩小比例大于30%，疗效评价为PR，随访至治疗后120天时，靶病灶完全消失，疗效评价为CR。随访至270天，疗效评价仍为CR(图5)，且未观察到治疗相关的晚期放射损伤 。试验过程中未发生方案偏离、违背，无严重不良事件( SAE) 发生，下阶段继续完成 5 年长期随访计划。

2 讨论

骨和软组织肉瘤的标准治疗方法包括手术和放化疗，新辅助放疗在减小肿瘤大小方面的作用已得到公认，尤其是对于软组织肉瘤患者，可通过联合保留肢体的手术治疗降低局部复发率^[6]。对于四肢的肿瘤，截肢可能是一种局部治疗选择，特别是对于太大而无法切除而又要确保神经血管束保留的肿瘤。除小圆细胞肉瘤外，常规放疗对骨和软组织恶性肿瘤的疗效一般较差^[7]。在过去的三十年中，四肢局限性软组织肉瘤的治疗方法已由截肢和根治性消融手术治疗转向更保守、保护功能的手术联合放射治疗^[8－10]。MCGEE 等^[11]发现，四肢软组织肉瘤术后放疗可获得良好的长期疾病控制率，且毒副反应可接受。

图 3  患者治疗后皮肤反应照片

A: 治疗后 30 天; B: 治疗后 60 天; C: 治疗后 90 天。

表1 疗效评价

注: SD: 病情稳定; PR: 部分缓解; CR: 完全缓解。

图 4    治疗前、治疗后 60 天( PR) 及治疗后 120 天( CR) 右下肢病灶 MR 检查结果比较

肉瘤是辐射抗性的肿瘤，常规光子放射治疗的疗效较差，碳离子放疗可造成70%的DNA分子发生两处以上的双链断裂，而且关键位点更易受到损伤，难以被修复，导致肿瘤细胞死亡；碳离子对肿瘤细胞的杀伤不依赖于细胞周期；碳离子的RBE较高，因此碳离子在坏死和低氧的肿瘤区域产生更好的杀伤效应^[12]，并且碳离子放射疗法可更好地保护正常组织，对放射疗法具有更好的耐受性，与放射疗法相关的毒副反应更少，碳离子杀死肿瘤的放射生物学效应更强，以及对光子放疗抗拒的肿瘤(黑色素瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤和软组织肉瘤)具有更好的杀伤作用。先前已有碳离子治疗骨与软组织肉瘤疗效的报道。SUGAHARA等人^[3]报道，碳离子放射治疗(CIRT)治疗四肢局部原发性肉瘤的5年总生存率为56%，5年局部控制率为76%，没有观察到严重不良反应发生。在日本国立放射线医学综合研究所进行的临床试验中，碳离子治疗了不可手术切除的局部轴性软组织肉瘤128例，具体的剂量分割为64.0～73.6Gy(RBE)/(16f·4w)，获得的3年和5年的局部控制率分别为68%和65%，3年和5年的总生存率分别为60%和46%，3年和5年的无病生存率为39%和32%，只有4例患者出现Ⅲ级及以上的晚期毒副反应^[13]。MATSUMOTO等^[14]报道了碳离子治疗脊柱肉瘤的结果，其5年局部控制率、总生存率和无进展率分别为79%、52%和48%，其中15例肿瘤体积小于100cm3的患者没有一例出现局部复发。MOHAMAD等^[15]报道了10例患者经碳离子治疗后存活时间超过5年(5～20.7年)，其中对于不能手术的小儿骨肉瘤患者，碳离子治疗后的3年和5年局部控制率分别为69.9%和62.9%。在我国也有相关研究结果报告。魏世华等人使用中国科学院近代物理研究所的重离子加速器科研装置治疗术后复发的浅表软组织肉瘤3例，3月后疗效评价分别为CR 2例，PR 1例^[16]。上海质子重离子医院的临床试验中针对放疗或术后复发头颈部肉瘤患者的回顾性研究结果显示，经质子或碳离子治疗后，1年局部控制率和总生存率分别74.6%和86.5%，仅2例发生晚期严重不良反应^[17]。对于无法手术切除的骨与软组织肉瘤患者，长期预防肿瘤局部进展的治疗选择非常有限，上述这些结果对于这些患者来说是非常令人鼓舞的。

图 5    治疗后 270 天 MR 检查结果( CR)

重离子治疗兴起于上世纪九十年代，目前已成为全球放疗领域研究的前沿和热点。中国科学院近代物理研究所研制的"碳离子治疗系统"是国内首台具有自主知识产权的碳离子治疗系统，安置于甘肃省武威肿瘤医院，已正式获批第三类医疗器械产品，注册并正式投入临床运营。根据上述临床结果，碳离子治疗对光子辐射抗性肿瘤骨与软组织肉瘤的治疗显示出良好的疗效，于2018年11月06日至2019年05月23日期间开展的验证我国自主研发碳离子治疗系统有效性和安全性的临床试验中纳入1例该类型肿瘤，在治疗后2个月时疗效评价达PR，4个月时疗效达CR，9个月疗效评价仍为CR，治疗期间及随访过程中未出现Ⅱ级以上的不良反应，近期疗效良好且毒副反应小，说明我国自主研发的碳离子治疗系统治疗恶性肿瘤安全有效，但需进一步随访观察远期疗效，总结治疗疗效和不良反应结果，以更好地改善患者的预后。

综上可知，碳离子对骨与软组织肉瘤的治疗可获得良好的疗效和安全性，有可能成为其主要和重要的非侵入性治疗方法。然而碳离子治疗仍有许多问题需进一步研究，例如放射生物效应，对肿瘤杀灭和正常组织损伤，最佳剂量和分割模式等，并且目前开展碳离子治疗的机构和接受碳离子治疗病例数较少，需进一步增加。

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初审：刘文玉

复审：张洁